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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【网络强国这十年】白帽黑客创业记：“面对安全威胁，不做无动于衷的人”******

　　【网络强国这十年——创业故事篇】

　　在大众眼中，“黑客”一词常常与“病毒”和“破坏”划等号。传统概念中的“黑客”会攻击存在漏洞的系统，而“白帽黑客”则是致力于发现系统漏洞的人，他们使网络系统、软件系统更趋完善，减少网络攻击可能带来的损失。

　　在我国网络安全领域，知道创宇便是一个有代表性的团队，他们是一群网络攻击赛跑的“白帽黑客”。创业15年来，知道创宇的历程也是我国网络安全行业发展的缩影。

　　近日，中国网络空间安全协会理事、中国民间著名白帽黑客团队“安全焦点”核心成员、知道创宇CTO&COO杨冀龙做客光明网“网络强国这十年”专栏，畅谈创业经历，讲述创业初心与机遇，并对当下网络安全行业创业者的发展方向给出建议。

　　怀大情怀创业，“微助力”社会发展

　　当时创业，我与安全爱好者朋友聊起来，觉得安全技术还不错，怎么才能产生更大的社会价值？当时我们就提到一句话，还是挺激励我们两个人的，就是爱因斯坦说的，“这个社会是邪恶的，不是因为那些邪恶的人，而是因为那些无动于衷的人”。

　　我们是知道所有黑客的行动、行为和技术、手段、方法的人，我们无动于衷的话，那这个社会就越来越黑暗了。

　　尤其当时，我爸的电脑被各种流氓软件、黑客软件入侵，计算机都没法开机，开机一查病毒，一下十几款，而且很多杀毒软件都杀不了。

　　我们觉得，我们学了这么多网络安全的本事，还是得保护像我爸这样的老百姓。同时，中国要伟大复兴，需要很强的安全技术能力做保障。所以当时就决定创立知道创宇，初心就是为国为民，做一家真安全的、能实际保护整个网络的公司。

　　人工智能时代，做网络安全医院运营商

　　知道创宇应该说从创立的时候定位就是想做一个真安全的公司，或者说一个实战安全公司。因为安全其实分很多品类，比如说有服务类、有设备类，还有运营类，像国外很多都已经走到运营这个阶段了。

　　我们当时创业的时候就发现，中国很多安全厂商是做安全设备，安全设备可以理解为一家医院的医疗设备，已经有这么多优秀的网络设备了，我们再做几个设备，可能有出路，但是也不能解决很大的问题。社会上其实不太需要那么多安全设备，或者说不太需要那么多一个个的技术点，而是需要有人把他们串起来、运营起来，这个是更急迫的问题。

　　由此我们就决定创建一家网络安全“医院”，在医院里有各种各样的设备，有各种各样的器材，但更重要的是里面有大量的“医生”——安全专业人员，帮客户看看这个问题到底怎么回事，需要什么设备我们再上什么设备，这样处理每一个安全问题的成本就降低了，并且效果更好了。

　　而且随着一家网络医院的运行时间越来越长，它会积攒很多很多病例，即积攒很多大数据，有了这些大数据和样本之后，就可以启动AI，用人工智能学习做人工辅助，这个时候我们做很多对症下药、处理问题起来会更加准确，而且会更加快捷方便。

　　所以知道创宇的定位就是做一家网络安全的运营商，做一家类似于医院的运营商，而不是仅仅做一个网络安全设备的提供商，所以这是一个非常大的区别，这么多年，知道创宇其实也一直在这条道路上向前走，也获得了很多客户的信赖。

　　网络安全服务商将成为行业新方向

　　现在中国的网络安全市场是一个“垂直化+纵深化”的市场，怎么说呢？就是中国有很多企业是垂直管理的，它的分支机构遍布全国各地；各地方也有很多安全需求，包括很多厂商、各种政府、各种机构的需求，所以中国的市场是“井”字格形的。

　　安全需要快速应急，甚至安全人员马上就要到现场，如果一家安全公司总部在北京，会发现各地可能就难以覆盖，所以这个时候就会遇到很多安全服务的机会，每一个“井”字格的地方，其实都需要一个小的服务公司或者服务团队，能够迅速到场或者迅速解决问题。所以我认为，未来安全服务商是一个很大的机会，因为毕竟中国有众多城市，还有这么多垂直行业，这么多央企、政府、部委，垂直到每个地方，都有很多安全服务的机会。

　　而安全服务的机会就意味着，创业的小团队需要把客户现有用到的安全产品和设备用得非常好，加上自己的安全功底，把它真正地发挥起来，我认为这是一个很大的市场。

　　第二个市场就是，安全毕竟现在还是在不断发展中，比如现在有些大的行业发展，比如IoT、5G、居家办公等，催生了很多新的安全技术变革，或新的安全条例发布后，很多新的安全设备、安全工具就会有很多新的机会。如果一些公司技术特别好，他们也可以来开发这些技术，或者开发一个个产品工具，这样也能催生一系列的更加专业化的垂直公司的出现。

　　监制：张宁、李政葳

　　采访：孔繁鑫

　　拍摄：雷渺鑫

　　后期：雷渺鑫、孔繁鑫

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）